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La epilepsia farmacorresistente se define clínicamente como la persistencia de crisis epilépticas a pesar de haber realizado ensayos adecuados de dos fármacos anticrisis (o antiepilépticos), ya sea en monoterapia secuencial o en combinación, que hayan sido correctamente tolerados y prescritos. En España, se estima que la prevalencia de la epilepsia activa en adultos es de 5,79 por cada 1.000 habitantes, y aproximadamente entre el 30% y el 40% de estos pacientes presentan cuadros de refractariedad, lo que se traduce en más de 100.000 individuos con crisis persistentes. El tratamiento de la epilepsia es crónico y el objetivo consiste en controlar las crisis, por un lado, y mejorar las otras manifestaciones neurológicas que se pueden asociar con la enfermedad, fundamentalmente los trastornos neurológicos, psiquiátricos o intelectuales que acompañan hasta en el 60% de los pacientes con epilepsia.

La epilepsia es la segunda patología neurológica en años de vida potencialmente perdidos o vividos con discapacidad. 

La expectativa de vida de los pacientes con epilepsia se ve reducida entre 2 y 10 años, su tasa de mortalidad es entre dos y tres veces mayor que la población general.

El cenobamato ha emergido como una opción terapéutica para el tratamiento concomitante de crisis de inicio focal, con o sin generalización secundaria, en pacientes adultos no controlados tras al menos dos tratamientos previos. Su mecanismo de acción es único, combinando la inhibición selectiva de la corriente persistente de sodio —lo que reduce la hiperexcitabilidad neuronal— con la modulación alostérica positiva de los receptores γ-aminobutíricos tipo A (GABA-A).

La eficacia de cenobamato ha sido validada en los ensayos pivotales fase II, C013 (dosis de 200 mg) y C017 (dosis de 100, 200 y 400 mg). En el estudio C017, las dosis de 200 mg y 400 mg alcanzaron tasas de respondedores (≥50% de reducción de crisis) del 56,1% y 64,2%, respectivamente, frente al 25,5% observado con placebo. Un hallazgo paradigmático fue la tasa de libertad de crisis durante la fase de mantenimiento, que alcanzó el 21% con la dosis de 400 mg, una cifra significativamente superior a los promedios históricos del 5% registrados con otros FAC de tercera generación. Además, se ha observado una eficacia notable en subgrupos de alta complejidad, como pacientes con fracaso previo en cirugía de epilepsia, donde se alcanzaron tasas de libertad de crisis del 30,6% en intervalos de 12 meses.

Desde una perspectiva de seguridad, los eventos adversos del tratamiento (TEAE) más frecuentes incluyen somnolencia, mareo, fatiga, diplopía y cefalea. Se asocian a dosis más altas, suelen ser de intensidad leve-moderada. No obstante, el riesgo de reacciones de hipersensibilidad graves, específicamente el síndrome de DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms), se ha mitigado drásticamente mediante la implementación de una pauta de titulación lenta que inicia con 12,5 mg diarios y progresa quincenalmente hasta la dosis objetivo.

Cenobamato puede producir interacciones con otros fármacos anticrisis, reduciendo la exposición de los productos metabolizados principalmente por CYP3A4 y2B6 y puede aumentar la exposición de los fármacos metabolizados por CYP2C19.  Es necesario reducir las dosis al inicio o en la titulación de fármacos como la fenitoína, fenobarbital o clobazam. Con este último se ha observado un efecto sinérgico a dosis bajas de 5-10 mg.

Bibliografía:

1. Brigo F, Lattanzi S. Cenobamate add-on therapy for drug-resistant focal epilepsy. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2024;8:CD014941. Este metanálisis sistemático constituye el máximo nivel de evidencia sobre la eficacia del cenobamato.
2. Steinhoff BJ, Ben-Menachem E, Klein P, et al. Therapeutic strategies during cenobamate treatment initiation: Delphi panel recommendations. Therapeutic Advances in Neurological Disorders. 2024;17:1–10. A través de un consenso de expertos, este documento establece el protocolo de titulación lenta (iniciando en 12,5 mg/día) y el manejo de interacciones farmacodinámicas con otros bloqueadores de canales de sodio para mitigar el riesgo del síndrome de DRESS.
3. Ministerio de Sanidad. Informe de Posicionamiento Terapéutico de Cenobamato (Ontozry®). PT/V2/24102022. 2022. Documento oficial de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) que define el lugar del cenobamato en el Sistema Nacional de Salud como terapia concomitante para adultos no controlados con al menos dos tratamientos previos.